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摘自《一氧化氮让你远离心脑血管病》                 

（原著 Louis J. lgnarro     北京大学医学出版社出版）

　　另一个关键性问题必须回答，如硝化甘油的复合物能通过一氧化氮机制减轻胸痛吗?虽然用消化甘油扩张缺氧心肌血管已有100多年的历史了，但其作用机制仍然无人所知。当然，药物不可能通过引起血管内微小的爆炸而起作用。那么一氧化氮作用机制是什么呢?

　　Ferid Murad 猜想硝化甘油中的“硝基”可能是血管壁的平滑肌内转化为一氧化氮，而一氧化氮又能使血管平滑肌舒张。我们不能确定这个猜想是否能在实验室里得到验证，但对此我想检验一下，看一看Murad 这个猜想是否正确。我以惊人的速度进行实验并广泛收集数据。虽然研究做的很细致，但并没有立刻取得预期性的突破。最终我们用实验证实了这个曾被认为不可能的机制并清楚地描述了硝化甘油是如何起作用的。

　　从一开始，一氧化氮的研究就是具有挑战性。我必须购买罐装的一氧化氮，实验时要带防毒面罩和风帽以免这种腐蚀性物质的伤害。由于一氧化氮非常不稳定，而且在几秒钟内就可转化为硝酸盐和亚硝酸盐，所以我们必须用氮或氩来稀释，这样会防止它在1ms的时间内被分解掉。我们使用一个密闭注射器，注入一氧化氮气体，开始我们的实验好像是一部科幻小说，在我们测出血管平滑肌有明显的舒张作用之前，科学界大多数人也一直认为这是科幻小说。但这是一氧化氮起作用的第一个证据，也成为我从事24年研究的起点。

　　我的研究表明，当一个心绞痛的患者服用硝化甘油时，硝化甘油将引起体内一个不可逆转的多米诺效应(Domino Effect)。硝化甘油进入人血管后，他就会被转化为一种叫一氧化氮的瞬间存在的气体。一氧化氮刺激产生环磷酸鸟苷，环磷酸鸟苷起信使的作用，使血管松弛和扩张；血流加快，心脏供氧增加，缓解胸。

体内的信号系统

　　一氧化氮的重要作用已经阐明，但随着科研工作的进展，新的问题随之而来。例如，为什么机体生来就是这样的机制或为什么受体对体外硝化甘油这种化学物质起反应?机体是怎么知道以及如何作用反应呢?一种理论认为，在一定程度上人类可以自然生产一氧化氮——作我们自身的硝化甘油，它作为一个信号分子专门控制血压。我一直相信，如果自身对体外的化学药品产生反应，那体内一定存在这类化学物质。如果真是这样的话，人体受到刺激后就能产生我们所需的全部一氧化氮，难道我们还会需要硝化甘油这类物质来治病吗?

　　我认为这个猜想有道理，但我感到我的同事们却不相信。大多数人对从不相信一氧化氮是一种自然生成的分子，而且在适当的水平只对心血管有益而无害处。于是我集中精力去证实或否定这个观点——人体自身尤其自身血管能产生一氧化氮。

　　不久以后，一个研究结果令我兴奋不已。我们第一次研究证实了硝化甘油在试管和人体内能转化为一氧化氮。我们体内的硝化甘油以一氧化氮的形式储存并调节血压和血凝。虽然一氧化氮的水平异常增高是有毒的。但不管是从食物和补品中摄取的，还是通过运动产生的一氧化氮都无法达到有毒水平。如果体内一氧化氮的水平低，可以从食物、补品中通过运动达到正常水平。一氧化氮以有益的方式会对我们的健康产生巨大的影响。

另一项相关的科学研究

　　我在前面章节中提到的另一个振奋人心的突破就是一氧化氮的一个关键迷点，这个迷点就是与我同时获得诺贝尔奖的Robert Furchgott 所研究的课题。

　　虽然在1978年一氧化氮就成为我的研究重点，但直到1986年我们才对一氧化氮的疗效有了突破性认识。直到那时，我建立了一系列研究方法对一氧化氮疗效进行评估并试图解决一些没有答案的问题。其中包括体内为什么会有一个内源机制来回应这种气体的反应。与此同时，一个相关的研究正在纽约州立大学布鲁克林分校的Robert Furchgott 博士的实验室进行，虽然他并没有特别针对一氧化氮进行研究。

　　1980年， Furchgott 和他的同事们发现在血管内皮细胞内存在一些能使血管松弛的信号或信使分子。由于内皮细胞在此之前并没有被认为在血管舒张方面起主要作用，所以Furchgott 的发现引起了像我这样的研究人员的兴趣。有好长一段时间人们都不知道这个分子的什么。就像一氧化氮一样，该分子研究起来很困难。因为它存在时间非常短暂，仅存活不足1秒，所以没人能分析其化学结构或把它分离出来。

　　Furchgott 感觉他必须给这个神秘的物质取一个名字，把它称为内源性舒张因子，缩写为EDRF。我们一旦能破译它的分子结构，我们就能够设计试验，找出心血管疾病的原因，并且有可能帮我们预防甚至逆转心血管疾病。

　　到1986年，我开始想到内皮源性舒张因子(EDRF)可能是一氧化氮。但在那时，没有任何理由会想到EDRF就是一氧化氮。我设计了一系列试验比较EDRF与一氧化氮的特性。我反复总结我的试验记录并反复对数据进行分析。我把实验室的其他事情推到一边，24小时待在实验室对一氧化氮与EDRF相似之处进行了分析。

　　所有实验让我得出相同的结论;实际上，一氧化氮就是EDRF。两者都能舒张血管，性质非常不稳定，存活时间非常短。我深知一氧化氮和EDRF为同一种物质在临床上的价值。根据我对EDRF了解，一氧化氮在体内的作用就更清楚了：一氧化氮的确的一种信号分子，对心血管起着至关重要的作用。

　　在得出结论的几周后，在Mayo Clinic著名血管专家组成的会议上我发表了一氧化氮与EDRF的资料，但是反应默然。与会者无疑对此表示怀疑。此时我似乎感到在这个大厅里我是惟一一位相信这个实验结果的人。我做完报告后，一些人取笑我说也许我在走上讲台之前吸入了过多的一氧化氮。我不理解他们的怀疑，因为我的这些实验数据是千真万确的。

科学见到了曙光

　　让人们接受我们的一氧化氮的这一发现决不是一个简单的过程。当我们开始尝试将硝化甘油通过一氧化氮的形式发挥作用的论文发表时，我们的论文不只被一家重要的科学杂志拒登。幸运的是，很多科学家认识到此项研究的重要性。由于我自己对一氧化氮的进一步研究，最终我的研究还是被出版了。

　　在那时，持怀疑态度的人仍然吹毛求疵，但是他们所持的反对态度的性质已经改变。他们认为尽管已证明一氧化氮是硝酸甘油的有效成分，但这并不能证明在其他方面的重要性。当我的研究工作进一步证实一氧化氮可以抑制引发心脏病和卒中的血液凝固而且能降低血压时，即使持否定观点的人最终也不得不承认一氧化氮对健康有多方面的作用。

　　到1986年，我们反复研究证明机体能自己产生一氧化氮。我的假设被证明是真实的，即血管内皮细胞能产生一氧化氮以控制血压。现在我的发现结合Furchgott的发现证实EDRF就是一氧化氮，科学界开始相信我的结论是正确的。

　　1990年，我们的实验提示一氧化氮也是引起阴茎勃起的化学信使，勃起组织内的神经细胞释放一氧化氮舒张血管而使阴茎勃起。这个发现不久就被辉瑞制药公司应用并导致“伟哥”的开发和投放市场。这一项发明全球收入即为18亿美元。药品的成功使我赢得了“伟哥之父”的美誉(我也被称为一氧化氮博士)。

　　我们关于血压、卒中、勃起障碍的研究仅仅是一个开始。一氧化氮水平的降低与人类多常见疾病诸如传染病、恶性肿瘤、糖尿病等有关。我们发现一氧化氮影响着整个机体的功能和健康